El grupo de los beta-lactámicos se subdivide en penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos e inhibidores de beta-lactamasas. A su vez, las penicilinas se subdividen en penicilinas naturales (G, K), y las semi-sintéticas amino-, isoxazolil-, carboxi- y ureido-penicilinas. Dado que las características de cada sub-sub- grupo son muy diferentes entre si, les trataré por separado, empezando hoy, por el orden alfabético, con las aminopenicilinas. Se trata de un grupo muy pequeño, pero de antibióticos de fundamental importancia: ampicilina y amoxicilina (hubo otras, como la epicilina, la ciclacilina, la hetaciclina, y las piv-, tal-, bac- y met-ampicilina; pero ya no se les emplea clínicamente). Si a la bencil-penicilina se le añade un grupo amino (-NH 2 ) se tiene ampicilina; y si a la ampicilina se le añade un hidroxilo (-OH), se tiene amoxicilina. La adición del grupo amino, que pareciera insignificante, cambia espectacularmente a la penicilina: permite su administración oral (la penicilina G es rápidamente inactivada en su paso por el estómago), y amplía su espectro, de modo que ahora incluye a varios gérmenes gram-negativos de importancia, desde Haemophilus influenzae hasta Escherichia coli. Hay una larga lista de patentes de la ampicilina, la primera de ellas de 1961.
Con su amplio espectro y administración oral, la ampicilina fue rápidamente adoptada como tratamiento de elección en las más diversas infecciones: desde las respiratorias superiores, como otitis o sinusitis (donde la etiología se divide casi a partes iguales entre neumococos y H. influenzae), hasta las urinarias y gastrointestinales (casi todas causadas por enterobacterias como E. coli), pasando por las de transmisión sexual (exceptuando a las causadas por patógenos intracelulares, como Chlamydia y Mycoplasma). Cuando surgieron los inhibidores de beta-lactamasas, como el clavulanato o el sulbactam, las aminopenicilinas fueron los fármacos ideales a los cuales asociarlos, con lo que surgieron auténticos blockbusters, como la amoxicilina-clavulanato. A esos me referiré en otra columna. Durante muchos años, la ampicilina fue el medicamento más vendido en México, superando a familias enteras de otros fármacos.
La principal diferencia entre ampicilina y amoxicilina es que la segunda se absorbe oralmente mucho mejor que la primera. Eso implica que se alcanzan concentraciones plasmáticas mayores y más uniformes con amoxicilina, a la vez que se reducen los efectos gastrointestinales, por la absorción más completa. En contraparte, es probable que la ampicilina resulte una mejor opción para infecciones intestinales, dado que una mayor proporción permanece en el lumen. Con la excepción de algunas cepas de Enterobacter spp., que son sensibles a ampicilina pero no a amoxicilina, en términos de actividad antimicrobiana ambas penicilinas son casi iguales. Se consideran sensibles las enterobacterias con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de hasta 8 µg/mL, lo mismo que los enterococos; los H. influenzae con CIM de hasta 1 µg/mL; los neumococos (en infección no meníngea) con CIM de hasta 2 µg/mL; otros estreptococos con CIM de hasta 0.25 µg/mL; los meningococos con CIM de hasta 0.12 µg/mL. Una dosis oral de 500 mg de ampicilina conduce a una concentración plasmática máxima de 2-3 µg/mL (la amoxicilina, como se dijo antes, alcanza concentraciones 2-2.5 veces mayores), en aproximadamente 2 horas, y con una vida media de 80 minutos. En la orina se pueden alcanzar concentraciones de entre 250 y 1000 µg/mL, porque hasta el 30% de la dosis se elimina activa por vía renal en las primeras 6 horas.
Como todos los beta-lactámicos, excepción hecha de los inhibidores de beta- lactamasas, las aminopenicilinas inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana. La pared celular es una estructura de extraordinaria rigidez y resistencia a la presión; puede concebirse como una suerte de “exoesqueleto” bacteriano. Cuando una bacteria va a dividirse, debe degradar parte de su pared, para crear el espacio donde nuevos “ladrillos” van a insertarse para hacerla crecer. En presencia de un beta-lactámico, la bacteria en el proceso de división degrada su pared, pero es incapaz de “tapar el hueco” que se ha formado; sigue creciendo, pero sin la protección de la pared termina por reventar. Los beta-lactámicos son, todos, esencialmente bactericidas y dependientes del tiempo. Esto implica que resulta mucho más importante tener concentraciones por arriba de la CIM lo más posible del tiempo entre dosis, que alcanzar concentraciones muy altas. Dicho de otro modo, es mucho mejor dar más dosis a lo largo del día (i.e., 500 mg cada 6 o hasta 4 horas en el adulto), que dar dosis muy altas; esta posología puede disminuir el apego de los pacientes al tratamiento, pero marca la diferencia entre el éxito terapéutico y el fracaso. Con todo, hay que advertir que las dosis orales típicas de 500 mg demostraron eficacia cuando el peso promedio de los pacientes estaba entre 60 y 70 kg; ahora que ronda los 80 kg, es probable que resulte insuficiente. Dado que las aminopenicilinas son esencialmente seguras (se pueden administrar dosis parenterales de 1-2 gramos cada 4-6 horas), dosis orales mayores a 500 mg pueden resultar adecuadas. Por lo demás, dado que no todas las bacterias se están dividiendo al mismo tiempo, hay que mantener las concentraciones inhibitorias por el tiempo necesario para que la gran mayoría de las bacterias sea afectada; en otras palabras, los tratamientos con beta-lactámicos suelen ser más prolongados que los de otros antibióticos bactericidas, como las fluoroquinolonas.
La resistencia a las aminopenicilinas se da por dos mecanismos principales: (a) la bacteria resistente produce enzimas que degradan al antibiótico (beta-lactamasas); incluso las más simples de estas enzimas pueden inactivar a las aminopenicilinas; y (b) las proteínas encargadas de sintetizar la pared celular, en las bacterias resistentes, pueden seguir haciéndolo aun en presencia del antibiótico. Los estafilococos, H. influenzae y las bacterias entéricas, como E. coli, suelen producir beta-lactamasas; en contraparte, en los neumococos la resistencia se da por el segundo mecanismo. Ésto es importante para entender la utilidad de los inhibidores de beta-lactamasas, como el clavulanato; pero a esos les dedicaré una columna más adelante. La prevalencia de E. coli uropatógenas resistentes a aminopenicilinas está por arriba del 70% en México, lo que indica que prescribirlas empíricamente en una infección urinaria tiene pocas probabilidades de éxito. Sin embargo, es necesario decir que si el antibiograma de un urocultivo dice que la E. coli causal de una infección urinaria es sensible a ampicilina, ésta es muy probablemente la mejor elección. Por su parte, durante muchos años se consideró que la prevalencia de neumococos resistentes a penicilina (y, por lo tanto, a ampicilina) era la más alta de toda Latinoamérica (en el orden de 20% de franca resistencia, y 50% de susceptibilidad intermedia). Pero los “valores de corte” para asignar sensibilidades estaban demasiado bajos: ya corregidos, la resistencia resulta mucho menor, de modo que la ampicilina o la amoxicilina siguen siendo opciones adecuadas para el manejo de una neumonía neumocócica. Esa sobrestimación de la resistencia, sin embargo, motivó la pérdida de la confianza en las aminopenicilinas, y el que fueran sustituidas por macrólidos o fluoroquinolonas “respiratorias”, sin ser en realidad necesario, y causando múltiples efectos adversos e interacciones medicamentosas. Por otro lado, la resistencia es ya demasiado común entre los estafilococos, otras enterobacterias (e.g., Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella), Helicobacter pylori, organismos todos ellos contra los que las aminopenicilinas, alguna vez, fueron primera línea de tratamiento. Las bacterias sin pared celular, y las no-fermentadores como Pseudomonas aeruginosa, siempre han sido resistentes (lo que denominamos “resistencia intrínseca”); en contraparte, el estreptococo “beta-hemolítico” (Streptococcus pyogenes) y la mayoría de los enterococos, siguen siendo sensibles. Como vemos, entonces, la ampicilina y la amoxicilina pasaron de ser los antibióticos útiles para casi todo, a ser fármacos “de nicho”, con unas cuantas indicaciones vigentes de importancia; todo por culpa de la resistencia.
En la columna anterior bromeaba yo con que la sordera que parecen tener muchos mexicanos, manifestada en sus muy cuestionables gustos musicales, fuese consecuencia del abuso de los aminoglucósidos en el paciente ambulatorio. Continuando con la broma, la explosión demográfica de los 70’s-80’s probablemente se deba a la interacción de tanta ampicilina vendida en México, con los anticonceptivos orales, a los que les reduce la absorción, disminuyendo su eficacia. Las hordas brincoteando en las “tocadas” serían, entonces, consecuencia del efecto sinérgico de aminopenicilinas y aminoglucósidos. Para quien diga que el abuso de los antibióticos no es un crimen.
