Para leer la primera parte del texto puedes consultar el siguiente enlace y para la segunda parte revisa aquí.
Biosimilares, biocomparables, o como se llamen
Tomemos el caso de un anticuerpo contra TNFα, que sería útil contra artritis reumatoide, lupus eritematoso y otras enfermedades auto-inmunes: digamos que los investigadores de la compañía A inyectan TNFα humano a un ratón, que empieza a producir anticuerpos contra la proteína; cada ratón produce diversos anticuerpos capaces de unirse a la proteína (por caricaturizar, digamos que genera cuatro anticuerpos distintos, cada uno capaz de unirse a las diferentes letras de TNFα); por características que se consideran adecuadas, los investigadores optan por el anticuerpo que se une a la “F” y, por técnicas de ingeniería genética, trasladan la región responsable de la unión a “F” del anticuerpo de ratón, a un “chasis” de anticuerpo humano. Los genes de ese anticuerpo, obtenidos por tecnología de DNA recombinante, son introducidos a una línea celular, muy probablemente de origen animal, para que produzca el anticuerpo; dependiendo de la línea celular y de las condiciones de cultivo, el anticuerpo puede tener algunas características químicas que delaten su origen animal, pese a estar codificado por un gen “humano”: estas son las llamadas “modificaciones post- traduccionales”, como la glucosilación y el plegamiento. Como sea, han producido el “ejempli-xi-mab” (el -xi- indica que se trata de un anticuerpo quimérico; el -mab que es un anticuerpo monoclonal), que es sometido a rigurosos ensayos clínicos para demostrar su eficacia y seguridad, antes de obtener su registro para venta. Veinte años después, ha expirado la patente del ejempliximab, y la compañía B decide hacer un biosimilar; sus investigadores inyectan TNFα a otro ratón, que produce otros anticuerpos; se selecciona uno que se une también a la “F” pero, a diferencia del original, que se une a la línea horizontal superior, éste se une a la parte baja de la línea vertical; siendo que han pasado 20 años, en vez de usar un ratón normal, esta compañía ha comprado una línea de ratones transgénicos que producen, directamente y sin manipulación genética, anticuerpos “humanos”; una tecnología apenas ahora disponible y sustancialmente más barata. La línea celular, o clona, que produce el anticuerpo es purificada y fusionada con una línea celular “inmortal”, que suele ser tumoral, para crear un hibridoma que, al propagarse, produzca grandes cantidades del anticuerpo. Este hibridoma es completamente distinto del que produce el ejempliximab original, y sus modificaciones post-traduccionales son potencialmente diferentes, algo que tiene impacto en la eficacia y la inmunogenicidad del producto. En el papel, se trata de un anticuerpo monoclonal, anti-TNFα, que se une a la “F”, que incluso puede tener una menor proporción de proteína animal (se trataría de “ejempl-u-mab”, la -u- indicando ahora que es indistinguible de un humano) pero ¿tendrá la misma eficacia clínica, servirá para las mismas indicaciones, tendrá los mismos efectos adversos y con la misma prevalencia? ¿son genuinamente intercambiables, esto es, un paciente que inició tratamiento con ejempliximab puede cambiar a ejemplumab, o viceversa, con la misma posología y sin que se altere su cuadro clínico? ¿es legítimo que un médico prescriba ejempliximab, conociendo el enorme cuerpo de evidencia clínica de eficacia y seguridad que lo respalda, pero que el paciente reciba en la farmacia ejemplumab, sin siquiera saberlo, y del que no se tiene ninguna evidencia de su desempeño clínico? ¿si en un paciente se han alternado los medicamentos y sufre un efecto adverso grave, quién será responsable, la compañía A o la B? Estas son algunas de las preguntas que las autoridades regulatorias de todo el mundo han tratado de responder, sin acercarse ni remotamente a un consenso. En EUA, por ejemplo, la Food and Drug Administration (FDA) optó por la salomónica solución de dictaminar si los biosimilares son, en efecto, similares; pero dejó a cada estado la decisión de si son intercambiables o no. La solución inescapable, que es obligar a la compañia B a que haga ensayos clínicos que demuestren que su producto es igual, en eficacia y seguridad, que el de la compañía A, abatiría parte del ahorro que significa para B el “colgarse” de la evidencia aportada por A. Lo que nos regresa al dilema de anteponer la economía a la salud popular; un dilema francamente inmoral.
Los biocomparables en México
No es sorprendente que las autoridades regulatorias mexicanas se hayan inclinado por privilegiar los dineros; lo hicieron, además, con la ambigüedad de siempre, que permite interpretaciones a modo y sus consecuencias naturales. La misma Norma Oficial Mexicana de Emergencia (NOM-EM-001-SSA1-2012) en la que puntillosamente se especifica que los “terceros autorizados” deben contar con “un área de almacenamiento para productos o reactivos” (8.4.1.5) y con “baños (regaderas y sanitarios)” (8.5.4.1.4) y “área de recreo” (8.5.4.1.6); es deliberadamente vaga cuando establece que un comité, previa consulta a un subcomité, podría solicitar más pruebas preclínicas “cuando así lo considere pertinente” (8.4.2.1); que un biosimilar que sea estructural y farmacológicamente “comparable” al innovador, necesitará estudios toxicológicos “menos extensos”; y que la información sobre la seguridad del biosimilar debe ser “científicamente sólida” para obtener “conclusiones válidas” (8.5.1.3). Por lo que hace a las pruebas específicas, las fisicoquímicas y biológicas “deben permitir distinguir atributos” (8.4.2.3), y el análisis de la “estructura de orden superior debe realizarse empleando métodos analíticos que permitan conocer…” una lista arbitraria de condiciones, además de “todas aquellas que aporten información” adicional (8.4.2.4). En otras palabras, no hay un catálogo de características cruciales, ni de ensayos aprobados para determinarlas; no hay un mínimo de pruebas de seguridad, fuera de que deben ser “sólidas” y “válidas” (y no muchas, para los que sean “comparables”); se puede solicitar más o menos estudios, dependiendo de la recomendación de un comité que le haya preguntado a un subcomité; pero, eso sí, los centros que hagan estos estudios deben ineludiblemente tener un área de recreo. Es pertinente señalar que esta norma de emergencia se emitió después de que un biosimilar de fabricación mexicana (cuyo nombre ni siquiera obedece los lineamientos de sufijos para sustancias farmacéuticas de la OMS) saliera al mercado, colándose por huecos de la regulación sobre genéricos no biológicos, y causando una amplia lista de anécdotas de efectos adversos.
La NOM de emergencia anterior fue cancelada el 22 de Octubre de 2013. En 2014 se emitió una nueva NOM (257-SSA1-2014) para medicamentos biotecnológicos. Ésta es aun más vaga, y entra en el terreno franco de las “definiciones cíclicas” (e.g., Conejo: liebre; Liebre: conejo), que lo único que hace es remitir a otras cinco NOM anteriores, ninguna de las cuales se refiere en específico a los medicamentos biológicos. Para los que se quejan del funcionamiento de la Cofepris en esta administración, o del posible impacto que tendrá el reacomodo anunciado del organigrama de la Secretaría de Salud, valdría la pena que vean las fechas de estas NOM (2012 y 2014): las cosas en esa comisión ya estaban espantosamente mal desde antes, y se necesitaría de verdadero talento para empeorarlas. Las viejas frases de “ver la paja en ojo ajeno y no la viga en el propio” y “no hay peor ciego que el que no quiere ver”, quedan como mandadas a hacer para estos opinadores. Desde luego, las cosas NO están bien en Cofepris, pero NUNCA lo han estado.
Consideraciones finales
El rápido avance de la biotecnología farmacéutica ha creado rezagos legislativos y regulatorios importantes en todo el mundo. Discuten alrededor de ello los expertos en derecho, biotecnología, medicina y economía, por citar algunos; representando a asociaciones profesionales, gobiernos, aseguradoras, Big Pharma y fabricantes de genéricos. Supuestamente, los expertos saben más que el lego lo que es mejor para su salud; y los gobiernos, “emanados de la voluntad popular”, deben cuidar lo mejor que puedan la salud de sus representados. Estos árbitros debieran ser suficientes para dirimir el conflicto entre compañías farmacéuticas y sus intereses (Big Pharma hace lo posible por frenar la llegada de genéricos; los que fabrican éstos últimos hacen lo posible por evitar pruebas costosas y regulaciones estrictas); pero la combinación de intereses creados e incompetencia, pone en duda cualquier conclusión a la que se arribe (si se va contra los genéricos se es sospechoso de estar a sueldo de Big Pharma; si se va por ellos se es sospechoso de ser cuentachiles). Probablemente la mejor opción sea “bajar” la información a los pacientes y sus familias. Como en el caso de los pacientes organizados que sufren VIH/SIDA, su presión beligerante ha asegurado el abasto de medicamentos, disminuido los costos y obligado a Big Pharma a negociar sus márgenes de utilidad. Si asociaciones de pacientes con enfermedades auto-inmunes o cáncer existiesen, estuviesen concientes de las implicaciones de estos rezagos regulatorios, y asumieran una actitud combativa para prevenir deficiencias como las mencionadas, es más probable que se alcancen medidas que privilegien la salud. O, si aun conociendo esta información y otros puntos de vista, deciden que es preferible ahorrar con biosimilares para tener dinero para algún nuevo dispendio, la decisión la habrán tomado los verdaderos destinatarios de todo el esfuerzo biotecnológico, médico y legal aquí bosquejado, y no los que discutimos sin fin al respecto.
