Farmacología es, creo, la segunda materia que más reprueban los estudiantes de Medicina, sólo después de Bioquímica. Las razones son muchas: en mi opinión, se enseña (o, más bien, se intenta enseñar) una Farmacología para farmacólogos, y no para médicos, lo mismo que ocurre con la Bioquímica. También es el resultado de que la mayoría de los maestros son, o personas que no encontraron otro trabajo mejor, o investigadores sin la menor vocación docente. Todavía recuerdo cuando, cursando la maestría en Farmacología del Cinvestav, un conocido farmacocineticista (que no farmacólogo), al que habían encomendado dar unas clases de toxicología, nos dijo que una solución para una intoxicación por vía oral “tenía hasta algo de erótico”, con lo que evidenciaba, tanto su confusión entre lavado estomacal y lavativa, como su muy peculiar noción de lo erótico. O cuando el coordinador académico del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la UNAM, en el examen departamental, preguntaba sobre el kernicterus inducido por sulfonamidas, como si ese fuera un problema crucial del uso de antibióticos.
Con los antibióticos la cosa se agrava, porque los farmacólogos no consideran a los antibióticos como fármacos (esto no lo digo yo, lo dijo el Prof. O’Grady en Londres, en 1976). El farmacólogo suele entender muy bien las características químicas de los medicamentos, y su interacción con el cuerpo humano; pero cuando se trata de antibióticos, hay un tercer elemento a considerar: el microorganismo. Hay entonces una interacción tripartita fármaco-paciente-bicho, que resulta demasiado compleja para el farmacólogo clásico. Como resultado, aunque casi un décimo del Goodman & Gilman está destinado a antibióticos (128 de 1323 páginas de la última edición), en el curso se revisan superficialmente y con prisa. Y se destina buena parte de ese poco tiempo, a revisar los mecanismos de acción de los antibióticos, como si esa información fuese de alguna utilidad para el futuro médico. Aquí me gustaría preguntar al amable lector ¿cuándo fue la última vez que, para decidir entre dos opciones de antibiótico, consideró que uno inhibe a la girasa y otro a la transpeptidasa? ¿En qué forma ha influenciado su decisión sobre antibióticos el conocer si alguno se une a la subunidad 30S o a la 50S* del ribosoma bacteriano? Todos ellos son, desde luego, detalles muy importantes sobre la acción de los antibióticos, pero que en nada ayudan a elegir uno u otro, que es lo que debe hacer el médico.
Hay tres piezas fundamentales de conocimiento farmacológico que el médico debe dominar para hacer buen uso de los antibióticos. El espectro es la primera: la gama de bacterias que son afectadas por el antibiótico en cuestión. Eso puede prevenir el empleo de clindamicina para infecciones urinarias (dado que no afectan a bacterias gram-negativas); o de aminoglucósidos para abscesos o pie diabético (dado que no afectan a anaerobios ni a facultativos en condiciones de anaerobiosis). Las distribución es la segunda, que explica por qué sólo algunos antibióticos tienen efecto sobre infecciones intracelulares (aquellos con altos volúmenes de distribución); o por qué la ampicilina o las fluoroquinolonas pueden ser efectivas contra infecciones urinarias causadas por bacterias “resistentes” (por las muy altas concentraciones urinarias, decenas o centenas de veces las plasmáticas). La tercera es la farmacodinamia. La diferencia entre un antibiótico “dependiente de tiempo” y otro “dependiente de concentración”, es crucial para elegir correctamente la posología. Desde luego, esto depende de los mecanismos de acción; pero no es necesario conocerlos para entender y usar la farmacodinamia.
El primer concepto clave es la concentración inhibitoria mínima (CIM, o MIC en inglés). El término se auto-define, pero vale la pena insistir: se trata de la menor concentración de un antibiótico, capaz de inhibir el crecimiento de una bacteria. Así, si un antibiograma automatizado nos reporta un Staphylococcus aureus con una CIM de penicilina de 0.002 µg/mL, sabemos que basta alcanzar esa concentración para que esa cepa de ese bicho sea inhibida. Si consultamos una tabla (de CLSI o EUCAST), podremos definir que, con esa CIM, la cepa en cuestión es sensible a la penicilina. Esta es una determinación in vitro, hecha en medio de cultivo, lo que es algo distante de la realidad de una infección; pero nos da una idea. Si alcanzamos, en la sangre o, mejor aun, en el tejido infectado, al menos esa concentración del antibiótico, el patógeno debiera inhibirse. Pero la historia no es tan simple.
La figura representa una curva farmacocinética típica, de algo administrado oralmente. La línea horizontal roja representa una CIM. Bajo la premisa del párrafo anterior, la curva debiera estar por encima de la línea horizontal la totalidad o, al menos, la mayor parte del período entre una dosis y otra, para tener un adecuado efecto antimicrobiano. Pero con antibióticos “dependientes de la concentración”, como los aminoglucósidos (gentamicina, amikacina) o las fluoroquinolonas (ciprofloxacino, moxifloxacino), lo más importante es alcanzar un “pico” (la concentración plasmática máxima, Cmax) lo más por arriba posible de la CIM o, dicho en términos numéricos, que el cociente Cmax/CIM (en azul) sea lo más grande posible. No importa tanto que en relativamente corto plazo, la curva descienda por debajo de la CIM: mientras haya un “pico” sustancial, habrá efecto terapéutico. Ésto implica que, con estos antibióticos, es mejor una dosis alta (la línea azul punteada), la mayor tolerable, que varias dosis al día.
Por el contrario, con antibióticos “dependientes del tiempo”, como los beta-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas) o los macrólidos (eritromicina, claritromicina), lo importante es mantener lo más del tiempo posible la curva por arriba de la CIM (t>CIM, en verde), usualmente al menos la mitad del tiempo entre una dosis y otra. La altura del “pico”, o el cociente Cmax/CIM es casi irrelevante: mientras la curva se mantenga por arriba de la CIM, habrá efecto terapéutico. Eso implica que, con antibióticos “dependientes del tiempo”, lo mejor no es dar dosis altas, sino más dosis a lo largo del día (la línea verde punteada). Aunque existen formulaciones OD (once daily, una vez al día) de varios de estos antibióticos, que favorecen el apego; lo más probable es que las formulaciones convencionales, tomadas tres o cuatro veces al día resulten más efectivas. Estos antibióticos rara vez funcionan en formulaciones oftálmicas, por ejemplo, que logran altísimas pero momentáneas concentraciones oculares; la gran mayoría de los antibióticos en “gotas para los ojos”, son aminoglucósidos o fluoroquinolonas, dependientes de la concentración.
Puede verse cómo estos conceptos sencillos, facilitan la elección de un antibiótico y su posología, mucho mejor que saber si las sulfonamidas inhiben a la dihidropteroato-sintetasa y los macrólidos se unen a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano bloqueando el “túnel” por el que pasa el péptido naciente durante la traducción. Me recuerda a Bernard Shaw: “Desde muy niño tuve que interrumpir mi educación para ir a la escuela”. La cantidad de cosas que los estudiantes de medicina podrían aprender, si no tuvieran que pasar tanto tiempo en los salones de clases.
*Sólo para documentar el punto: cuando se deposita un homogenado de células bacterianas en un gradiente de densidad de sacarosa y se somete a ultra-centrifugación, los componentes sedimentan a diferentes tasas, que se miden en unidades Svedberg (S).
