Una nueva investigación proporciona algunas ideas con respecto a los mecanismos involucrados en la inflamación pulmonar severa que causa el virus de la COVID-19.
Sobre la investigación
Se trata de la investigación llevada a cabo por Talal Chatila, de la División de Inmunología del Boston Children’s Hospital y sus colegas. La cual, fue publicada en Immunity.
El estudio, proporciona algunas sugerencias terapéuticas para calmar la respuesta inmune descontrolada.
Los resultados identificaron niveles excesivos de una proteína
Chatila y sus colegas estudiaron la respuesta inmune de 120 adultos de EE. UU., Italia y Turquía con inflamación pulmonar por COVID-19. Los resultados identificaron niveles excesivos del receptor de la proteína Notch4 que se encuentran en las células T reguladoras (Tregs) como un mecanismo instigador clave de la inflamación descontrolada.
La proteína Notch4 podría ser la respuesta a la inflamación pulmonar
Las Treg normalmente regulan o suprimen otros componentes del sistema inmunológico. Pero en la inflamación pulmonar grave por COVID-19, el equipo observó una sobreabundancia del receptor Notch4 en Tregs.
Si bien la producción de Notch4 normalmente puede aumentar en afecciones o infecciones pulmonares inflamatorias, como asma o COVID-19. Cuando se sobreexpresa, puede cambiar las Treg de un programa normal de reparación de tejidos a uno permisivo para la inflamación de tejidos.
“En pacientes con COVID grave, esta vía parece estar hiperactivada”, dice Chatila. “Y está asociado con la gravedad de la enfermedad y un mayor riesgo de muerte”. Chatila y sus colegas describieron previamente un hallazgo similar en el asma donde encontraron que Notch4 causaba inflamación pulmonar severa en el asma.
Las pruebas
Los estudios en ratones que incluían modelos indirectos de infección viral, como la influenza, produjeron los mismos resultados. Cuando Notch4 fue regulado al alza en Tregs en el pulmón. La respuesta inflamatoria se volvió demasiado severa y dañó los tejidos.
El tratamiento detuvo la tormenta
Los ratones tratados con un anticuerpo anti-Notch4 condujeron a una mayor producción de anfirregulina. Una proteína necesaria en la reparación del tejido pulmonar. Los ratones mostraron menos lesiones tisulares y gravedad de la enfermedad y menos muertes. Por el contrario, en humanos, el equipo de Chatila observó que los niveles de anfirregulina eran más bajos en pacientes con COVID-19 con enfermedad más grave y más Notch4.
“En la lesión pulmonar por COVID-19, Notch4 descarrila la producción de anfirregulina al suprimir la actividad de la interleucina-18”, dice Chatila. “Demostramos que podíamos restablecer la respuesta inmune inhibiendo Notch4 usando un anticuerpo dirigido a él o proporcionando anfirregulina. Lo que sugiere que el nexo Notch4-anfirregulina podría ser un objetivo putativo de la terapia en COVID-19”.
Actualmente, no hay anticuerpos anti-Notch4 o terapias con anfirregulina disponibles para uso humano, aunque el equipo de Chatila está trabajando para desarrollarlos.
Siguiente paso: centrarse en el COVID-19 pediátrico
A medida que más pacientes, adultos e incluso algunos niños, parecen permanecer con síntomas de COVID-19 mucho después de una infección activa. El enfoque de Chatila se ha desplazado hacia el estudio de las respuestas inmunitarias en el COVID-19 pediátrico. Así como en el síndrome post-COVID-19 severo. en niños, conocido como MIS-C.
“Queremos saber si hay otros interruptores moleculares como Notch 4 que permitan que ocurran estas diferentes complicaciones del COVID-19 y que involucren a otros tejidos, como el cerebro y el corazón”, dice. “Y espero que las complicaciones a largo plazo de COVID. Como MIS-C o COVID-19 prolongado en adultos, puedan implicar su propio conjunto de problemas de regulación inmunológica”.
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